健康的活动

从鸽子粪便到大脑

探索致命的真菌病原体新隐球菌的旅程(以及它不那么广泛但仍然相当严重的表亲C. gattii)
Arti Dumbrepatil
2021年9月20日

地球上有100万到300万种真菌,但据报道只有不到200种真菌会引起人类感染。这让你想知道:为什么有些真菌是神奇的,而有些却是致命的?

Heitman实验室的Vikas Yadav提供
新型隐球菌的扫描电镜图。

真菌病意识周在美国,我把注意力集中在隐球菌属的两种传染性真菌上,隐球菌属包含100多个物种。C. neformans和C. gattii大多数情况下隐球菌病在人类身上。

根据疾病控制和预防中心大多数新型梭状芽胞杆菌感染发生在免疫系统薄弱的人群中。它会导致全世界每年有22万例脑膜炎病例造成181 000人死亡,相当于圣卢西亚等小国的人口。这种致病性真菌给撒哈拉以南非洲地区的人们造成了特别大的损失。

新型梭状芽胞杆菌表现为一种复杂的综合征,可具有挑战性的诊断。疾控中心列出了症状如发热、乏力、干咳、头痛、视物模糊、精神错乱等。诊断通常通过实验室评估得到确认。

约瑟夫海特曼杜克大学医学院(Duke University School of Medicine)分子遗传与微生物学系(Department of Molecular Genetics and Microbiology)主任、医生兼科学家的他自1994年以来一直在研究这种真菌和其他真菌病原体。

他解释说:“人类通过吸入具有传染性的繁殖体而接触到它,这要么是干燥的酵母细胞或孢子,要么是干燥的酵母细胞或孢子,或者两者都有。”“在最初的肺部感染之后,它通过血流传播,感染大脑、脑膜和脑实质,导致脑膜炎和脑膜脑炎。因此,病人可能患有肺炎,也可能患有脑膜脑炎,他们可能同时患有这两种病。”

与此同时,C. gattii也会在健康人身上引起疾病。的CDC指出至少从20世纪60年代起,C. gattii就开始在加州感染人类(和动物)。然后它开始突然出现加拿大和太平洋西北地区从那以后就一直如此发现于东南部

Joseph Heitman提供
Joseph Heitman拥有医学博士和博士学位,领导杜克大学医学院的分子遗传学和微生物系。

最基本的

隐球菌是一种环境真菌,在世界各地的土壤中都能发现,通常与鸟类粪便有关。鸽子粪便污染的土壤是新叶孢霉的主要环境来源,桉树等树木和活树的腐烂空洞是新叶孢霉的主要蓄水池。

隐球菌属的成员的特征是拉长,酵母样细胞。当两个异性的细胞交配时,它们形成细丝,细丝生长并最终产生微小的担孢子。有趣的是,这种真菌表现出不同形式的有性、无性和假有性繁殖周期。

由James Kronstad和同事提供。首次发表在《自然微生物评论》上,doi: 10.1038 / nrmicro2522
隐球菌的生命周期。

鸟粪是全球

C. neformans是一个环球旅行家,C. gattii则更像是一个宅男。

“许多真菌是世界性的,你到处都能找到它们。而其他真菌是地方性的,它们的环境生态位或地理分布要受限得多,”海特曼说。

Heitman举了一个例子组织胞浆菌属它生长在密西西比和俄亥俄河谷。“它在地理上局限于一个地区,”海特曼说。

他继续说:“另一方面,隐球菌在两种模式中都存在。有一种类型——新型隐球菌——是世界性的。世界各地都有。这是与鸽子粪便有关的。”

据海特曼说,在14th和15th几个世纪以来,海船带着信鸽走遍了世界各地。这种学会了靠鸽子粪便生存的真菌被认为随着船只席卷了全球。

这是一个关于鸽子的标题。

发现隐球菌及其后果

隐球菌属是由德国药剂师和心理学家Friedrich Traugott Kützing于1833年创立的。经过详细的分类,这种特殊的真菌在1901年被Vuillemin列入隐球菌属。“Crypto”一词来源于古希腊语“Kryptos”,意思是“隐藏的”。“球菌”的意思是“浆果”(反映了酵母的球形)。

在1995年的一次审查一篇涵盖了一个世纪以来对C. neoformans的研究的文章,托马斯·g·米切尔约翰·r·完美指出它是1894年在意大利从桃汁中分离出来的,在德国从一处类似肌肉的腿部伤口中分离出来的。“许多早期病例报告都与癌症患者有关,”Mitchell和Perfect写道。

据统计,大约在同一时间2014年回顾由Kyung J. Kwon-Chung及其同事研究的第三位研究人员在一位患者的臀部肿瘤中发现了一种类似但不同的酵母样真菌。后来确定是C.加蒂。

大卫·保罗·冯·汉斯曼1905年首次报告隐球菌性脑膜炎

这是切斯特埃蒙斯20世纪50年代初,谁是第一个从土壤中分离出新型c来自弗吉尼亚州的一个农场

多年来,关于分类和命名有很多争论,后者一直延续到今天。

"关于隐球菌制剂身份的混淆一直持续到(罗达w)班在20世纪30年代和50年代对临床隐球菌菌株进行了全面的研究,并根据血清学差异得出结论,所有来自人类感染的菌株属于一个物种,有两个品种,”Kwon-Chung和他的同事写道。

1964年,美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的埃蒙斯(Emmons)和约翰·乌茨(John Utz)要求医生警惕隐性脑膜炎。这引起了美国动物保护协会的愤怒,《纽约时报》报道.据《纽约时报》报道,一名协会官员“引用了一篇专业的鸽子科学文章”来反驳埃蒙斯和乌兹的说法。

但埃蒙斯坚持自己的立场。“到目前为止,我们唯一能持续发现大量真菌的来源是老鸽子的粪便,”他告诉报纸。

治疗隐球菌感染

除了证明酵母与鸽子筑巢地点的联系外,埃蒙斯还进一步证明两性霉素B可以用于治疗。它是迄今最常见的治疗选择之一,与氟康唑和氟胞嘧啶一起。

这些药物是通过静脉注射给住院病人服用的,在治疗期间要仔细监测是否有严重的副作用。医生通常遵循的指导方针美国传染病学会.治疗可以持续一年或更长时间。

然而,医务人员在成功应用抗ryptococcal治疗方面面临多重挑战,如与药物有关的毒性、困难的给药途径、药物成本高,以及一些国家缺乏批准或缺乏某些药物。

这些挑战要求进一步研究这种致病物种的临床和生物学方面。

疫苗开发

随着真菌在其不同的地理位置上获得优势,不仅影响大量免疫缺陷患者,而且也影响健康个体,对疫苗的需求也在增长。

研究人员正试图开发疫苗用热杀死的隐球菌细胞壁突变体,他们在老鼠身上取得了很有希望的结果。人们还试图利用糖基神经酰胺等真菌类糖脂来开发疫苗。

“疫苗开发中的一个主要挑战是,疫苗需要对免疫系统减弱的患者有效,特别是CD4缺乏的患者+T细胞,”Heitman说。

毒力因子

一个主要问题仍然存在:是什么独特的特征使隐球菌成为一种多产的病原体?

海特曼指出,有两种分子可以帮助病原体逃避免疫反应:胶囊和黑色素。

他说:“围绕在细胞周围的隐球菌荚膜是一种非常复杂的、富含多糖的基质,它可以抑制吞噬作用,促进体内的生存。”

同时,黑色素是一种深嵌在细胞壁中的色素。Heitman说它“保护细胞蛋白质免受氧化和氮自由基的伤害。”

他补充说,值得注意的是,在制造荚膜或黑色素方面有缺陷的隐球菌突变体要么是无毒的,要么是在宿主体内严重减弱的。

的形成泰坦细胞是另一种新的毒性因子,它有助于新型C.建立肺部感染。这些巨细胞不仅逃避免疫细胞,还保护较小的细胞,增加宿主的真菌负担。(见框。)

隐球菌不容忽视

世界的教训之一应该学习从最近COVID-19流行和全球变暖是在未来几年全球这些真菌疾病将会更加突出,不仅威胁着数百万人的生命,对作物生产产生不利影响和释放破坏经济。

Heitman强调:“人类疾病和真菌的联系已有几个世纪的历史。我们再也不能忽视真菌了,尤其是那些无声的杀手。”

Joseph Heitman提供
你可以看到泰坦细胞(右)比正常细胞大多少。


泰坦细胞是如何帮助感染进展的

在感染过程中,隐球菌细胞通过不同的机制逃离宿主的防御系统,比如长得异常大。

约瑟夫海特曼杜克大学医学院研究致病性酵母。

典型的酵母细胞约为5µm。但在受感染的动物或病人的肺部,你会发现细胞急剧扩大到50 - 100µm。这就是它们的直径。如果你考虑到细胞的体积,它的大小是一个巨大的增长,”Heitman说。

这些巨细胞被称为泰坦细胞。泰坦细胞是在感染的早期阶段形成的,具有显著的特征,使它们更具致病性。这些特征包括细胞壁结构改变和胶囊致密。它们对抗微生物压力也更有抵抗力。

研究人员正在慢慢了解泰坦细胞在疾病进展中的重要性。这些巨大的巨噬细胞在可怜的巨噬细胞试图利用伪足进行吞噬时与之斗争,而巨噬细胞却没有大到足以吞噬这个细胞,”他说。

Arti Dumbrepatil

Arti Dumbrepatil是一位科学作家,涉及的话题从纳米机器人到病毒学。她拥有生物化学博士学位,并为《微生物学文摘》和《生物声音新闻》撰稿。

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